Генетика, симптомы, диагностика и лечение синдрома Кернса–Сейра

Генетика

KSS является результатом делеций в митохондриальной ДНК (мтДНК), которые вызывают определенный фенотип. мтДНК передается исключительно от яйцеклетки матери. Митохондриальная ДНК состоит из 37 генов, найденных в одной кольцевой хромосоме размерностью 16569 спаренных оснований в длину. Среди них 13 генов кодируют белки дыхательной цепи переноса электронов(сокращенно «ETC»), 22 кодируют транспортировку РНК (тРНК) и два кодируют ряд больших и малых субъединиц, которые образуют рибосомные РНК (рРНК). 13 белков, участвующие в ETC в митохондриях, необходимы для окислительного фосфорилирования. Мутации в этих белках приводит к нарушениям производства энергии в митохондриях. Этот дефицит клеточной энергии быстрее всего проявляется в тканях, которые сильно зависят от аэробного метаболизма, таких как мозг, скелетные и сердечные мышцы, органы чувств и почки. Это лишь один фактор, участвующий в представлении митохондриальных заболеваний.
Есть и другие факторы, влияющие на проявление митохондриальной болезни, кроме величины и расположения мутации. Митохондрии дублируются посредством деления клеток во время беременности и в течение всей жизни. Поскольку мутация митохондриальной болезни чаще всего встречается на ранних сроках беременности при этих заболеваниях, только митохондрии в мутированной линии являются дефектными. Это приводит к неравномерному распределению дисфункциональных митохондрий в каждой клетке, и в различных тканях тела. Это называется гетероплазмия, которая характерна для митохондриальных заболеваний, включая KSS. Распределение мутантных мтДНК в каждой клетке, ткани и органе, зависит от того, когда и где произошла мутация. Это может объяснить, почему два пациента с одинаковыми мутациями в мтДНК могут представлять совершенно разные фенотипы и, в свою очередь различные синдромы, Публикация в 1992 году Fischel-Ghodsian и др. определила удаление одного и того же 4977-б.п. в мтДНК у двух пациентов с двумя совершенно различными заболеваниями. Один из пациентов имел характерный KSS, а другой пациент — совсем другое заболевание, известное как синдром Пирсона. Усложняет дело то обстоятельство, что в некоторых случаях синдром Пирсона, как было выявлено, может прогрессировать внутри KSS позднее в жизни.
Более поздние исследования привели к выводу, что дублирование мтДНК может также играть важную роль в определении присутствия фенотипа. Дублирование мтДНК, кажется, характерно для всех случаев KSS и синдрома Пирсона, в то время как они отсутствуют в CPEO.
Удаления мтДНК в KSS различаются по размеру (1.3-8kb), а также положению в митохондриальном геноме. Наиболее распространенным удалением является 4.9kb и простирается от позиции 8469 до позиции 13147 в геноме. Это удаление присутствует примерно у ⅓ людей с KSS.

Диагностика

Сложность диагностики этого недуга состоит в том, что для постановки правильного диагноза нужно провести сразу несколько анализов, результаты которых будут получены далеко не в течение одного дня.

Так, для диагностики любого из перечисленных синдромов обязательно проводится генеалогический анализ, то есть определяются родственники, у которых была или есть эта патология. Также делается клинический и биохимический анализ крови, анализ состояния мышц, для чего требуется биопсия, и, конечно — исследование генов, которое и даёт представление о том, где именно случилась «поломка», которая и привела к развитию такой миопатии.

лечение

Важно получить лечение у медицинского специалиста, имеющего опыт лечения митохондриальных нарушений. К сожалению, в настоящее время у нас нет никаких методов лечения, которые помогли бы остановить прогрессирование синдрома Кернса-Сэйра или устранить основную проблему

Тем не менее, есть некоторые методы лечения, которые могут помочь с некоторыми из симптомов. Соответствующее лечение подбирается с учетом конкретных проблем, с которыми сталкивается человек. Например, некоторые виды лечения могут включать:

  • Кардиостимулятор для проблем с сердечным ритмом
  • Кохлеарный имплантат для проблем со слухом
  • Фолиевая кислота (для людей с низким 5-метил-тетрагидрофолатом в спинномозговой жидкости)
  • Хирургия (для исправления некоторых проблем с глазами или опущенных век)
  • Замена гормонов (например, гормон роста для низкого роста или инсулин для диабета)

Витаминное лечение также иногда используется для людей с KSS, хотя нам не хватает обширных исследований об их эффективности. Например, витамин коэнзим Q10 можно давать вместе с другими витаминами, такими как витамины группы В и витамин С.

Люди с KSS нуждаются в регулярных осмотрах у специалиста, чтобы проверить наличие осложнений. Например, им могут потребоваться регулярные оценки, подобные следующим:

  • ЭКГ и холтеровское мониторирование (для контроля сердечного ритма)
  • эхокардиограф
  • Слуховые тесты
  • Анализы крови на эндокринную функцию

Особенно важно работать с врачом, чтобы отслеживать признаки проблем с сердцем с помощью KSS, так как они иногда могут привести к внезапной смерти. Исследователи также работают над разработкой новых потенциальных методов лечения KSS и других митохондриальных нарушений

Например, один из подходов заключается в попытках избирательного разложения пораженной митохондриальной ДНК, оставляя нетронутыми нормальные митохондрии человека. Теоретически, это может уменьшить или устранить симптомы KSS и других нарушений митохондрий

Исследователи также работают над разработкой новых потенциальных методов лечения KSS и других митохондриальных нарушений. Например, один из подходов заключается в попытках избирательного разложения пораженной митохондриальной ДНК, оставляя нетронутыми нормальные митохондрии человека. Теоретически, это может уменьшить или устранить симптомы KSS и других нарушений митохондрий.

причины

ДНК — это наследственный генетический материал, который вы получаете от своих родителей. Синдром Кернса-Сайре — это генетическое заболевание, вызываемое мутациями в определенном типе ДНК: митохондриальной ДНК. Напротив, большая часть ДНК в вашем теле хранится в ядре ваших клеток, в хромосомах.

Важно  Столбняк у детей: заражение, настораживающие симптомы, современное лечение

Митохондрии — это органеллы — небольшие компоненты клетки, которые выполняют определенные функции. Эти митохондрии выполняют ряд важных ролей, особенно с энергетическим обменом в клетках вашего тела. Они помогают вашему телу превращать энергию из пищи в форму, которую ваши клетки могут использовать. Ученые предполагают, что митохондрии происходят от того, что изначально было независимыми бактериальными клетками, которые имели свою собственную ДНК. По сей день митохондрии содержат некоторую независимую ДНК. Большая часть этой ДНК, по-видимому, играет роль в поддержке их роли энергетического обмена.

В случае KSS часть митохондриальной ДНК была удалена — потеряна из новых митохондрий. Это вызывает проблемы, потому что белки, обычно производимые с использованием кода ДНК, не могут быть получены. Другие типы митохондриальных нарушений возникают в результате других специфических мутаций митохондриальной ДНК, и они могут вызывать дополнительные группы симптомов. У большинства людей с митохондриальными нарушениями есть некоторые митохондрии, которые поражены, и другие, которые являются нормальными.

Ученые не уверены, почему конкретная делеция митохондриальной ДНК, обнаруженная в KSS, приводит к специфическим симптомам заболевания. Проблемы, вероятно, косвенно связаны с уменьшением энергии, доступной клеткам. Поскольку митохондрии присутствуют в большинстве клеток человеческого организма, имеет смысл, что митохондриальные заболевания могут поражать многие различные системы органов. Некоторые ученые предполагают, что глаза и мышцы глаз могут быть особенно восприимчивы к проблемам с митохондриями, потому что они так сильно зависят от них в энергии.

Признаки и симптомы

Лица с KSS предстают первоначально со сходными симптомами с типичной CPEO. Начало в первой и второй декадах жизни.

Первым симптомом этого заболевания является односторонний птоз, или проблемы при открытии век, который постепенно прогрессирует и приводит к двустороннему птозу. Когда птоз усиливается, пострадавший обычно запрокидывает шею, поднимая подбородок в попытке предотвратить окклюзию зрительной оси опустившимися веками. Наряду с коварным развитием птоза, движения глаз в конечном итоге становятся ограниченными, в результате чего, лицо больше полагается на поворот головы из стороны в сторону или вверх и вниз для просмотра объектов в периферическом поле зрения.

Пигментная ретинопатия

KSS приводит к пигментации сетчатки, прежде всего, в задней части глазного дна. Наблюдается диффузная депигментация пигментного эпителия сетчатки с наибольшим эффектом в жёлтом пятне. Этим KSS отличается от пигментного ретинита, где пигментируется периферия. Вид сетчатки при KSS аналогичен тому, которое наблюдалось при миотонической дистрофии типа 1 (сокращенно DM1). Умеренная куриная слепота может наблюдаться у пациентов с KSS. Потеря остроты зрения, как правило, мягкая и происходит только у 40-50 % больных.

Нарушения сердечной проводимости

Это чаще всего происходит после образования птоза и офтальмоплегии.Атриовентрикулярная блокада (сокращенно «AV») является наиболее распространенным дефицитом сердечной проводимости. Это часто прогрессирует до третьей степени желудочковой блокады, которая является полным блокированием проводимости от предсердия в желудочек. Симптомы сердечной блокады включают обморок, непереносимость физических нагрузок и брадикардию

Другие

Как характеризует в оригинальной публикации Кернс в 1965 году и в более поздних публикациях, несовместимыми чертами KSS, которые могут возникнуть являются: слабость лица, глотки, туловища и мышц конечностей, потеря слуха, небольшой рост, электроэнцефалографические изменения, мозжечковая атаксия и повышенный уровень белка в спинномозговой жидкости.

Наиболее вероятные нарушения при мутациях митохондрий

Всего на сегодняшний день уже выявлено множество форм заболеваний, которые вызывает мутация митохондрий. Например, когда затрагивается мышечный каркас, диагностируют эпилептические приступы на фоне мышечного недоразвития. Причем мышечная структура не просто повреждена, она выглядит под микроскопом как недоразвитые волокна красного цвета. Мышечная атрофия в таком случае называется митохондриальной миопатией. Это наиболее частое нарушение при митохондриальной недостаточности. Если затронута именно сердечная мышца — кардиомиопатия, обнаружены патологические процессы в головном мозге — регистрируется энцефалопатия.

Что такое синдром митохондриальной энцефалопатии? Синдром диагностируют, когда есть нарушения в генах — tRNAs, MTND1, 4–6, MTCYB. При этом нарушается работа всей нервной системы.

Вместе с энцефалопатией наблюдаются и такой симптом, как лактат-ацидоз — или молочнокислая кома. Это осложнение, при котором молочная кислота начинает попадать в кровь.

Опасны и такие состояния у больных с синдромом митохондриальной недостаточности, как частые и злокачественные мигрени, у детей наблюдаются задержки психического и моторного развития, глухота, атаксия (проблемы с равновесием).

Симптомы не так хорошо изучены, поскольку заболевания, связанные с митохондриями не так давно открыты. Но об известных синдромах, клинические проявления которых пытаются лечить, мы расскажем.

Ведение и лечение

В настоящее время нет медицинского лечения для KSS. Потому что это редкое состояние, есть только сообщения о случаях лечения с очень небольшим количеством данных, чтобы говорить об их эффективности. Было зарегистрировано несколько перспективных открытий, которые могут поддержать открытие новых методов лечения при дальнейших исследованиях. Спутниковые клетки отвечают за регенерацию мышечных волокон. Было отмечено, что мутант мтДНК не обнаруживается или редко обнаруживается в сателлитных клеток, культивируемых у пациентов с KSS. Shoubridge и др. (1997) задался вопросом, может ли первотип мтДНК быть восстановлен в мышечной ткани, при стимуляции регенерации мышц? В вышеупомянутом исследовании, регенерирующие мышечные волокна были отобраны в исходной биопсии, и было обнаружено, что они существенно гомоплазмичны для первотипа мтДНК. Возможно, будущие методы содействия регенерации мышечных клеток и пролиферации спутниковых клеток, позволят значительно улучшить функциональное состояние KSS пациентов.
Одно исследование описывало пациента с KSS, которое позволило сократить уровень сыворотки кофермента Q10. Введение 60-120 мг коэнзима Q10 в течение 3 месяцев привело к нормализации уровней молочной кислоты и пировиноградной кислоты, улучшению ранее диагностированной первой степени AV блока, и совершенствованию глазных движений.
Скрининг ЭКГ рекомендуется для всех пациентов с CPEO. При KSS рекомендуется имплантация кардиостимулятора, следить за развитием значительного нарушения сердечной проводимости, даже у бессимптомных пациентов.
Скрининг эндокринологических нарушений должен быть выполнен, включая измерение уровня глюкозы в сыворотке крови, функции щитовидной железы, уровней кальция и магния и уровней электролита в сыворотке. Гиперальдостеронизм наблюдается у 3 % пациентов с KSS.

Важно  Тахилалия — причины, симптомы нарушения и коррекция темпа и ритма речи

Слово от DipHealth

Это может быть разрушительным, чтобы узнать, что у вас или у кого-то, кого вы любите, есть митохондриальное расстройство, такое как KSS. Об этом редком состоянии можно многое узнать, и на первый взгляд оно может показаться ошеломляющим. Но многие группы пациентов доступны, чтобы помочь вам связаться с другими людьми, которые имеют опыт работы с этим или связанным с ним заболеванием. Эти группы могут помочь обеспечить практическое и эмоциональное руководство и поддержку. К счастью, благодаря постоянной помощи медицинской команды, многие люди с KSS могут вести долгую и полноценную жизнь.

  • Поделиться
  • кувырок
  • Эл. адрес
  • Текст
  • Хамбатта С., Нгуен Д.Л., Бекман Т.Дж., Виттих С.М. Синдром Кернса-Сайре: серия случаев из 35 взрослых и детей. Международный журнал общей медицины , 2014; 7: 325-332. DOI: 10.2147 / IJGM.S65560.

  • Lehman MD, McFarland R. Обзор подходов к терапии митохондриальных заболеваний. Журнал врожденных ошибок обмена веществ и скрининга , 2018; 6: 1–7. DOI: 10.1177 / 2326409817752960.

  • Magner M, Kolářová H, Honzik T, et al. Клинические проявления митохондриальных заболеваний. Dev Period Med . 2015;19(4):441-9.

  • Митохондриальная ДНК. Генетика Главная Справочник. NIH. Отзыв июнь 2018.

  • Шемеш А., Марголин Э. Синдром Кирнса Сэйра. Обновлено 21 февраля 2018 года. В кн .: StatPearls Интернет. Остров Сокровищ (Флорида): StatPearls Publishing; 2018 янв.

Лечение

На сегодняшний день лечение митохондриальных миопатий не разработано. Но доказано, что в большинстве случаев пациентам продляет жизнь лечение при помощи витаминов. Например, известен случай, когда при помощи кофермента Q были сведены на нет признаки заболевания при МЕLАS-синдроме. Также в качестве лекарственных препаратов используются рибофлавин и никотинамид.

Чтобы предотвратить это наследственное заболевание, сегодня стали применять экстракорпоральное оплодотворение яйцеклеткой, ядро которой получено из яйцеклетки пациентки с присутствием митохондриальной миопатией, при этом цитоплазма в этой яйцеклетке использована от совершенно здоровой женщины, у которой митохондрии функционируют нормально. Однако такая замена пока находится в стадии разработки.

Признаки и симптомы

Лица с KSS предстают первоначально со сходными симптомами с типичной CPEO. Начало в первой и второй декадах жизни.

Первым симптомом этого заболевания является односторонний птоз, или проблемы при открытии век, который постепенно прогрессирует и приводит к двустороннему птозу. Когда птоз усиливается, пострадавший обычно запрокидывает шею, поднимая подбородок в попытке предотвратить окклюзию зрительной оси опустившимися веками. Наряду с коварным развитием птоза, движения глаз в конечном итоге становятся ограниченными, в результате чего, лицо больше полагается на поворот головы из стороны в сторону или вверх и вниз для просмотра объектов в периферическом поле зрения.

Пигментная ретинопатия

KSS приводит к пигментации сетчатки, прежде всего, в задней части глазного дна. Наблюдается диффузная депигментация пигментного эпителия сетчатки с наибольшим эффектом в жёлтом пятне. Этим KSS отличается от пигментного ретинита, где пигментируется периферия. Вид сетчатки при KSS аналогичен тому, которое наблюдалось при миотонической дистрофии типа 1 (сокращенно DM1). Умеренная куриная слепота может наблюдаться у пациентов с KSS. Потеря остроты зрения, как правило, мягкая и происходит только у 40-50 % больных.

Нарушения сердечной проводимости

Это чаще всего происходит после образования птоза и офтальмоплегии.Атриовентрикулярная блокада (сокращенно «AV») является наиболее распространенным дефицитом сердечной проводимости. Это часто прогрессирует до третьей степени желудочковой блокады, которая является полным блокированием проводимости от предсердия в желудочек. Симптомы сердечной блокады включают обморок, непереносимость физических нагрузок и брадикардию

Церебральная фолатная недостаточность

У пациентов с синдромом Кернса — Сейра очень часто обнаруживается церебральная фолатная недостаточность — синдром, при котором уровни 5-MTHF в спинномозговой жидкости снижены, несмотря на нормальные уровни фолиевой кислоты и 5-MTHF в плазме крови. Назначение фолиниевой кислоты может в некоторых случаях облегчить симптомы недостаточности и даже скорректировать наблюдаемые на снимках мозга отклонения, особенно если терапия была начата на ранних стадиях заболевания. Предполагаемая причина церебральной фолатной недостаточности у пациентов с синдрмом Кернса-Сейра — дисфункция сосудистого сплетения, нарушающая поступление фолатов в спинномозговую жидкость.

Другие

Согласно описанию заболевания, представленному Кернс в 1965 году, а также описаниям в более поздних публикациях, некоторые симптомы возникают не у всех пациентов. Среди этих симптомов — слабость мышц лица, глотки, туловища и мышц конечностей, потеря слуха, небольшой рост, электроэнцефалографические изменения, мозжечковая атаксия и повышенный уровень белка в спинномозговой жидкости.

Синдром истощения ДНК

Синдром митохондриального истощения ДНК — весьма редкое заболевание. Ребенок с такой наследственной болезнью — инвалид с детства. Эти синдромы также подразделяются на множество видов.

Многие дети погибают от множественных дефектов развития внутренних органов, не дожив до 3 лет. Получение таких «покалеченных» митохондрий от матери происходит по аутосомно-рецессивному типу наследования. Генетики уверены, что в таких случаях имеют место множественные делеции.

Важно  Камптокормия, как симптом неврологических заболеваний

Генетика, симптомы, диагностика и лечение синдрома Кернса–Сейра

Синдром также называют в научных кругах — синдром истощения митохондриальной ДНК. Заболевание проявляется у новорожденного сразу. У больного младенца наличествуют такие аномалии развития:

  1. Тяжелая гепатопатия — нарушение работы печени.
  2. Врожденная миопатия, выраженная в значительной слабости мышц.
  3. Кардиомиопатия — проблемы в работе сердечной мышцы.
  4. Атрофия мышц и отсутствие сухожильных рефлексов.

Основная причина таких заболеваний — это дефект межгеномной взаимосвязи (коммуникации).

Существует в генетике и такое понятие как синдром деплеции митохондриальной ДНК. Деплеция — это синоним истощения в генетике. При таком тяжелом синдроме генетический материал митохондрий истощен на 70–98%. Описан впервые не так давно, в 1991 году.

Что происходит с ребенком? В новорожденном периоде уже проявляется лактоацидоз, гипоальбуминемия (резкое снижение альбумина в крови), отеки и выраженная печеночная недостаточность. Наблюдались у некоторых больных и судороги. Симптом, который виден невооруженным взглядом — выраженная мышечная гипотония. Все дети, рожденные с такими признаками, не доживали и до года.

Причиной считается нарушение гена, который ответственен за репликацию ДНК. Его «неверная» работа приводит к тому, что практически все митохондрии мутируют и не выполняют свои функции. Тип наследования делеции митохондриальной ДНК может быть как аутосомно-рецессивным, так и аутосомно-доминантным.

Причины синдрома Кернса-Сейра

Как и все митохондриальные заболевания, данный синдром изучается не так давно. Поэтому точные причины его развития не известны. Считается, что аномалия формируется в первом триместре беременности, когда происходит закладка тканей и генетического материала, унаследованного от родителей. В основе заболевания лежит делеция хромосомы, то есть выпадение ее участка из цепи ДНК. Помимо этого, у некоторых пациентов наблюдается дупликация (удваивание) D-петли. Носителями данных генетических изменений могут быть только женщины. Это объясняется тем, что митохондриальные цепи имеются лишь в составе яйцеклеток. Тем не менее нельзя точно установить, что именно запускает процесс делеции хромосом. Как и все врожденные патологии, заболевания связывают с воздействием вредных факторов окружающей среды. К ним относятся: стрессы, пережитые в первом месяце беременности, химические отравления, курение, алкоголизм и прием наркотических средств.

Диагностика

Пример рваных красных волокон

Нейроофтальмологи, как правило, участвуют в диагностике и лечении KSS. Человек должен быть заподозрен в КСС на основе клинических данных экспертизы. Подозрение на миопатию должно быть усилено для пациентов с отсутствием офтальмоплегии и определенного набора параличей черепных нервов (паралич глазодвигательного нерва, паралич блокового нерва, паралич отводящего нерва). Первоначально исследования изображения часто проводится, чтобы исключить более общие патологии. Диагноз может быть подтвержден мышечной биопсией, которая может быть дополнена PCR для определения мутаций мтДНК. Биопсия: Это не обязательно биопсия глазной мышцы, для демонстрации гистопатологические аномалий. Сечение мышечных волокон, трихромное окрашение пятна Гомори рассматривается с помощью световой микроскопии. В мышечных волокнах, с более высоким содержанием мутированных митохондрий, существует более высокая концентрация митохондрий. Это придаёт этим волокнам темно-красный цвет, в результате чего общий вид биопсии описывается как «рваные красные волокна». Аномалии могут быть также продемонстрированы в образцах биопсии мышц с использованием других гистохимических исследований, таких как пятен митохондриальных ферментов, с помощью электронной микроскопии, биохимических анализов мышечной ткани (то есть активность ферментной цепи переноса электронов) и с помощью анализа мышечной митохондриальной ДНК.

Митохондриальные синдромы

Под этим термином понимают нарушения, которые происходят при нарушении работы энергетической системы клетки. Они обусловлены мутацией митохондриальной ДНК, его истощением и нарушением в структуре ядерной дезоксирибонуклеиновой кислоты.

Синдромы делеции митохондриальной ДНК

Сокращенно его называют СДМ или MSD. Эта патология передается менделевским наследованием. Симптомы недуга появляются после рождения. Клиника – мышечная слабость, проблемы с печенью, редко появляются аномалии ЦНС. У младенца преобладает гипотонус, он плохо питается и усваивает пищу, отстает в развитии. Реже выражены приступы эпилепсии и офтальмоплегия. Встречается кардиомиопатия с судорогами. Прогноз при заболевании неблагоприятный.

Точечные мутации мт ДНК

Точечные мутации в митохондриальной ДНК представлены заменой оснований, делециями и инсерциями. Они возникают как спорадически, так и наследуются по материнской линии. Точечные мутации ассоциированы с множественными патологическими процессами в органах и тканях (ЦНС, почки, печень, эндокринная система, сердце и мышцы).

Генетика, симптомы, диагностика и лечение синдрома Кернса–Сейра

Точечные мутации лежат в основе синдрома MELAS. Поражаются транспортная РНК и ее гены. При этом в 90% случаев это дефект A3243G в митохондриальном гене MTTL1. Среди населения Австралии ее носителем являются 236 человек на 100000 населения. Выявлено, что эта мутация является фактором риска развития инсультоподобных эпизодов. А ее носители чаще подвержены сердечно-сосудистым заболеваниям.

Синдром истощения митохондриальной ДНК

Это синдром, который формируется антенатально. Первые
признаки можно заметить еще до рождения малыша. Это гидронефроз почек, субэпенимальные
кисты головного мозга. В первые сутки ребенок угнетен, отмечается гипотония
мышц, состояние, похожее на сепсис. Прогноз при болезни неблагоприятный. Смерть
наступает в течение первой недели от полиорганной недостаточности или
сопутствующих инфекций.

Синдром обусловлен мутацией в гене FBXL4. Она происходит в результате
нарушения репликации митохондриальной ДНК. В результате снижается активность
комплексов дыхательной цепи митохондрий и появляются разнообразные нарушения во
многих системах и органов.

Оцените статью
Добавить комментарий